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Nature: ctDNA指導尿路上皮癌的輔助免疫治療
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-06-28 09:37:21  責任編輯:  瀏覽次 ]


癌症治療後需要采用微創方法檢測術後殘留疾病,以確定癌症患者是否有轉移性複發的風險。其中,循環腫瘤DNA (Circulating tumour DNA,ctDNA) 有望作為分子殘留疾病和複發的生物標記物。


2021年6月16日,美國羅氏/基因泰克公司Sanjeev Mariathasan研究組與Thomas Powles(第一作者)合作發文題為ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma,對581名接受過手術的患者進行檢測,並對這些患者體內的ctDNA助阿替利珠單抗(Atezolizumab)的隨機III期試驗和可手術的尿路上皮癌的殘留量進行檢測後,對分子殘留疾病的程度進行評估,提出了利用ctDNA作為指導尿路上皮癌的輔助免疫治療的新思路,並對癌症的術後護理提供重要的參考價值。


在多種實體腫瘤類型中,ctDNA作為腫瘤負荷的生物標誌物是一個新興領域。ctDNA可以通過腫瘤特異性的體細胞基因組改變與生殖細胞遊離的DNA區分開來,並且可以直接通過抽血進行檢測。同時,ctDNA可以克服基於組織樣品進行生物標記物檢測的缺點,因為組織樣品的獲取需要進行有創手術、病例檔案樣本參考以及受到腫瘤異質性的影響。基於這些優點,ctDNA越來越多的被用於指導癌症的治療策略。在早期癌症環境中,ctDNA陽性被認為是分子殘留疾病(Molecular residual disease,MRD)的可能證據。新的研究表明,ctDNA的動態變化可能與治療反應以及治療後的轉移和複發相關。


一直以來,術後確認病人是被完全治愈還是仍有分子殘留疾病是個難點。由於ctDNA的多種優點,大家已將研究的目光轉移到了ctDNA在治療後評估應用上,但是ctDNA是否能夠成功地選擇患者進行輔助治療還有待證實。為了對這一想法進行探究,作者們對一項隨機輔助實驗進行研究,其中將阿替利珠單抗與手術切除的尿路上皮癌手術後觀察進行比較。尿路上皮癌的手術後複發率很高。而阿替利珠單抗是一種PD-L1的單克隆抗體,在多種腫瘤的臨床治療中都具有療效。 


作者們發現,與觀察組相比,ctDNA陽性患者在進行阿替利珠單抗處理後改善了無病生存期和總生存期(圖1)。但是ctDNA陰性患者無論是否進行阿替利珠單抗處理,其無病生存期或者總生存期並沒有顯著的差異。另外作者們對於ctDNA陽性患者腫瘤的轉錄組學分析後發現,其中細胞周期相關蛋白以及角蛋白的表達水平顯著升高。這些數據表明,與ctDNA陽性和複發風險高的患者相比,輔助進行阿替利珠單抗治療可能與改善預後相關。如果該現象在其他腫瘤中也能夠得到驗證,那麽將對癌症術後治療的轉移和複發的鑒定找到新的“抓手”。


根據分子殘留疾病的識別來進行個性化治療,而不是等到複發後將會是癌症臨床治療領域的一個重大改變。作者們通過對術後出現分子殘留疾病的ctDNA陽性的高風險人群的分析發現,使用輔助免疫佐劑阿替利珠單抗處理會預後有明顯的改善。另外,通過對蛋白質和轉錄組生物標記物的分析,作者們揭開了ctDNA陽性的病人體內對阿替利珠單抗輔助治療發生響應的生物學分子機製,突出了免疫與腫瘤微環境之間的相關性。


總的來說,該工作發現ctDNA作為分子殘留疾病以及與阿替利珠單抗處理後反應的生物學標記物的重要作用,同時與腫瘤術後的恢複和預後結果預測相聯係,這些結果將會改變大家對於癌症術後護理的認識。如果該現象能夠在尿路上皮癌之外的其他腫瘤中得到驗證,將會更加廣泛地改變臨床實踐。


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