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PNAS:胰腺癌躲避藥物療法攻擊的新機製
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-07-01 09:20:45  責任編輯:  瀏覽次 ]

胰腺導管腺癌(PDAC)是一種致命性且治療選擇非常有限的惡性腫瘤,盡管KRAS GTP酶的激活突變是90%以上PDAC患者機體中存在的主要依賴特性,但在PDAC患者中直接靶向作用KRAS突變對於科學家們而言仍然是一大挑戰。同樣地,由於反饋機製、替代途徑和正常組織的劑量限製毒性作用,靶向作用KRAS下遊效應子的策略在臨床上的成功率仍然有限,因此,在PDAC中識別出額外的功能相關的KRAS相互作用或許能幫助科學家們深入理解反饋機製並揭開潛在的治療性靶點。

癌細胞通常會通過其適應性來對療法產生耐受性,從而不斷侵襲和擴散;近日,一篇發表在國際雜誌PNAS上題為“Oncogenic KRAS engages an RSK1/NF1 pathway to inhibit wild-type RAS signaling in pancreatic cancer”的研究報告中,來自冷泉港實驗室等機構的科學家們通過研究調查了胰腺癌常見的適應性耐受(adaptive resistance)背後的分子基礎,同時他們還發現了癌細胞當遭遇抗癌藥物時所能切換的一種抵禦療法的備選方案。

KRAS是一種驅動細胞分裂的基因,大多數的胰腺癌都會發生KRAS蛋白突變,從而導致細胞失控生長,但是能關閉突變KRAS的藥物並不會阻斷細胞的增殖,因此癌細胞就會找到一種繞過療法的方法並繼續分裂。研究人員將這一過程比喻為船舶的備用引擎,當我們拿走了主引擎後,就必須依賴於備用引擎了。文章中,研究者Tuveson等人就想搞清楚這些癌細胞中所存在的“備用引擎”,他們使用了一種名為生物素標簽技術來識別哪些蛋白質能與突變的KRAS相互作用,研究者說道,我們基本上是將一種噴霧罐貼到最喜歡的蛋白質或者不喜歡的蛋白質上,在這種情況下其就會附著生物素,當然了,我們是將生物素噴塗在附近的但白紙上,這樣就能分析出到底生物素標記了哪些蛋白質。

研究者在一種名為RSK1的蛋白質上發現了生物素塗料(biotin paint),該蛋白質是維持附近一組蛋白質(RAS蛋白)處於休眠狀態的複合體的一部分。他們驚訝地發現,當促進突變的KRAS失活時,附近的RSK1複合體就會停止工作,這就會使得RAS蛋白得以激活,從而接管缺失突變KRAS的工作。阻斷胰腺癌細胞的增殖進展或許需要能同時靶向作用多個分子的藥物,研究人員希望後期能通過更為深入的研究來找到更多促成癌細胞適應性的多個“角色”,從而幫助改善未來療法的開發。

綜上,本文研究結果將NF1(神經纖維瘤蛋白1)與RSK1的膜定位功能聯係了起來,並強調了在PDAC發生過程中,野生型RAS信號在促進KRAS突變特異性抑製劑的適應性耐受性上所扮演的關鍵角色。

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