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Cell:遞送內源性RNA的CAR-T細胞可改善對實體瘤的治療
[ 來源:轉載自網絡   發布日期:2021-09-09 09:42:43  責任編輯:  瀏覽次 ]


嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CAR-T)療法利用經過基因改造的T細胞來治療某些類型的癌症,但是由於較差的腫瘤浸潤、功能衰竭和抗原匱乏,CAR-T細胞在治療實體瘤時經常遭遇挑戰,它們的療效受到限製。CAR-T細胞需要識別癌細胞上的特定靶標來殺死它們。然而,癌細胞並不總是攜帶特異性的靶標,或者它們找到了隱藏靶標的方法,從而免受CAR-T細胞的攻擊。遞送模式識別受體激動劑是提高免疫功能的一種策略,然而,將這些激動劑靶向到免疫細胞是具有挑戰性的,而且在癌細胞中脫靶信號可能是有害的。

在一項新的研究中,來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現作為一種自然發生的激活RIG-I/MDA5信號的內源性RNA,RN7SL1可以激活身體自身的天然T細胞,以尋找逃避CAR-T細胞識別的癌細胞。這可能有助於改善治療實體瘤的努力,畢竟實體瘤占人類癌症的大多數。相關研究結果於2021年8月30日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function”。

當由CAR-T細胞遞送給腫瘤時,RN7SL1模擬了病毒RNA。RN7SL1被部署在CAR-T細胞釋放的胞外囊泡中並選擇性地轉移到先天免疫細胞中,並激活RIG-I/MDA5信號。就像病毒感染後,作為身體免疫係統的一個分支,先天免疫細胞在看到CAR-T細胞遞送的RN7SL1後被激活。這些先天免疫細胞如今可以刺激身體的T細胞,動員它們加入對癌症的攻擊。然而,與CAR-T細胞一樣,身體的天然T細胞也需要在癌細胞上找到一種靶標來識別和攻擊。因此,CAR-T細胞提供的第二種工具是外來抗原,這些外來抗原被“塗抹”在癌細胞的表麵,本質上標誌著它們被天然的T細胞殺死。

這些作者利用小鼠模型表明,用這種一箭雙雕的方式武裝CAR-T細胞,招募身體自身的免疫係統,可以防止腫瘤複發,即使許多癌細胞不能被單獨的CAR-T細胞識別和殺死。因此,對 CAR-T細胞進行基因改造,使之遞送RN7SL1和外來抗原,可能有助於打擊實體瘤逃避CAR-T細胞的常見方式,從而增強療效。此外,與其他RNA激動劑不同,CAR-T細胞遞送的RN7SL1限製了髓樣抑製細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)的產生,減少了髓樣細胞中的TGFB表達,並促進了具有共刺激功能的樹突細胞(DC)亞群。

除了幫助招募身體的天然免疫係統外,這項新的研究發現,RN7SL1可以改善CAR-T細胞本身的功能。表達RN7SL1的CAR-T細胞有額外的優勢,即持續時間更長,能更好地浸潤腫瘤,更少地出現功能衰竭,並能保持更大的抗腫瘤功能。RN7SL1促進CAR-T細胞的擴增和效應記憶T細胞分化。

因此,內源性效應記憶T細胞和腫瘤特異性T細胞在數量上會擴大,從而也可殺死發生CAR識別的靶抗原丟失的實體瘤。在內源性免疫力提高的支持下,CAR-T細胞如今可以與RN7SL1一起共同部署外來的多肽抗原,以提高療效,即使在異質性腫瘤缺乏足夠的新抗原的情況下。

論文共同通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院病理學與實驗醫學係免疫治療教授、細胞免疫療法中心主任、帕克癌症免疫療法研究所主任Carl H. June博士說,“同時采用CAR-T細胞、增強內源性T細胞功能和對抗常見抑製機製的策略可能提供有效的組合方法來改善實體瘤反應。”

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